Nature | 脂类信号重塑线粒体蛋白质稳态的新机制,YME1L与发生中的病理学变化

转录解构是依靠转录代谢延展性的前提，能够协助机体适应哺育里的各种变化，以及应对高热或时有发生等环境挑战。转录对代谢的缓冲与其形态变化都和，其形态变化主要依赖于融入和瓦解这两个相反的特性处理过程。转录血管壁解构对于转录融入和瓦解至关重要，而动力酶由此可知GTPase OPA1（optic atrophy 1）可通过缓冲该机制来压制融入-瓦解的特性平衡。近年来研究成果推断出，定位于转录血管壁的i-AAA酶酶质YME1L能通过缓冲OPA1实现对转录融入和瓦解的压制，其缺失才会所致转录代谢异常。然而，YME1L在转录酶二阶缓冲里的起到仍不甚可信。2019年11月7日，来自柏林马克思-普朗克生物体衰老研究成果所的Thomas Langer研究员（柏林科学院院士）带领的的团队在Nature杂志发表了月出版Lipid signalling drives proteolytic rewiring of mitochondria by YME1L的文章，了解到了mTORC1-LIPIN1-YME1L轴是代谢-转录特性平衡这一互作处理过程里转录酶安定的翻译后缓冲因素。谷氨酰胺可以作为TCA循环的另一种碳源来依靠柠檬酸素质，这对在无锚定条件下湿润的转录尤为重要。通过构建可视化转录球体模型，写作者推断出YME1L对于转录谷氨酰胺利用以及转录球（spheroids）转变成起到关键。相比于单层转录，转录球里YME1L丝氨酸素质相比较下降，而在YME1L基因突变或敲除转录里这些丝氨酸的解读素质才会时有发生上调。由于转录球里氧气酸度较低，写作者推测高热诱导因子HIF1α可能影响了YME1L的解读素质，科学实验证明HIF1α的确能促进YME1L丝氨酸素质的下降。此外，YME1L酶素质在转录球或低氧培植的转录里增高，而由于YME1L在解读YME1L互补的转录里素质安定，这种下降态势可能看出了YME1L的自催化副产物。为探明YME1L自催化副产物的原因，写作者进行了定量酶质组深入研究，推断出当野生型MEF转录转移至高热状态时，其转录总酶酸度相比较增高，而YME1L敲除转录无相比变化。在高热状态下，有数酶质转位酶质亚基、转录脂质转移酶、OPA1等与转录代谢有关的29种YME1L丝氨酸素质才会时有发生YME1L发挥起到下降。因此，YME1L细胞内的酶歧化能依靠常氧条件下的转录酶安定，并能在高热条件下解构转录酶组。此外，写作者推断出YME1L缺失转录的转录球湿润障碍并不是这些转录固有的转录撕裂所所致的。之前研究成果推断出高热和谷氨酰胺考虑到才会诱导mTORC1接收器，写作者在此推断出YME1L细胞内的酶歧化才会所致mTORC1下游靶点转录酶S6的去磷酸化，正常转录mTORC1衍生物体处理后YME1L丝氨酸素质下调，而YME1L敲除转录则不才会出现该变化。转录酶歧化深受mTORC1的相比较缓冲，即mTORC1的激活能诱导YME1L对酶的副产物，而mTORC1的诱导则促进YME1L细胞内的酶歧化。写作者进一步研究成果推断出，mTORC1诱导状态下YME1L细胞内的酶歧化通过副产物酶转位酶质和脂质转移酶，能在不大往往上放宽转录的生物体合成，并在代谢上继续近连接原有的转录，以便为回补里间体依靠TCA循环的素质。接下来，写作者研究成果了mTORC1是如何影响YME1L细胞内的酶歧化的。mTORC1能通过促进甘油产生来依靠生物体上皮细胞的生物体合成，而mTORC1诱导才会所致正常转录和YME1L敲除转录转录上皮细胞上磷脂酰乙醇胺（PE）抗原减缓。同由此可知，高热状态或谷氨酰胺考虑到同由此可知才会引起PE减缓。因此，转录PE素质的增高可能激活了YME1L细胞内的酶歧化。为了直接监测PE素质是如何影响YME1L细胞内的酶歧化的，写作者在小分子里对这一处理过程进行了重构，推断出mTORC1接收器能在转录里缓冲PE素质，并决定了YME1L细胞内的酶副产物。通过esiRNA诱导5种能缓冲甘油代谢的mTORC1靶酶并检测YME1L丝氨酸的吸取，写作者推断出只有敲低磷脂酸（PA）磷酸酶质LIPIN1才能在mTORC1诱导后的转录里毁损YME1L发挥起到的酶副产物，证明mTORC1影响下的LIPIN1能缓冲转录里PE的吸取。而磷脂酰胆碱（PC）合成的设计标准酶质CCTα位于LIPIN1下游通过YME1L缓冲酶歧化。因此，mTORC1能通过磷脂接收器反馈缓冲转录PE，即mTORC1素质增高才会诱导LIPIN1，下调PA和CCTα-发挥起到PC的转变成，最终放宽PS运输到转录并阻碍PISD细胞内的PE合成。最后，写作者研究成果了YME1L发挥起到酶歧化在时有发生里的起到，推断出YME1L细胞内的转录酶二阶解构才会促进凋亡导管腺癌(PDAC)转录的湿润，也证明了YME1L与时有发生里的生物体学变化都和。并不一定，本文推断出高热或营养考虑到引发的mTORC1诱导才会使LIPIN1去磷酸化并所致PA、PC和PS素质的反馈下降，放宽了PS向转录血管壁的转移及PE的吸取，最终激活了YME1L细胞内的酶歧化，解构了原有的转录酶质组。此外，YME1L细胞内的转录酶组解构才会促进PDAC等的时有发生，这也使YME1L有望成为治疗的新近靶点。原始出处：Thomas MacVicar， Yohsuke Ohba， Hendrik Nolte， et al.Lipid signalling drives proteolytic rewiring of mitochondria by YME1L.Nature (2019).Published： 06 November 2019.